¿Qué son los telómeros?

Telómeros (ilustración)
Ilustración de un cromosoma con sus telómeros

Un telómero es una región de secuencias repetitivas de nucleótidos que aparece en cada extremo de un cromosoma. Los telómeros son típicos de células eucariotas, que tienen cromosomas lineales, pero la mayoría de procariotas, como las bacterias, tienen cromosomas circulares y no tienen telómeros.

La palabra telómero proviene del griego τέλος [telos] (final), y μέρος [meros] (parte). Fueron descubiertos en 1933 por Barbara McClintock al observar que los cromosomas que no tenían la parte final se aglutinaban entre sí.

McClintock sugirió la existencia de una secuencia o estructura especial en los extremos cromosómicos responsables de la estabilidad del cromosoma. Posteriormente, en 1983, McClintock recibiría el Premio Nobel en Fisiología o Medicina por sus trabajos sobre la transposición genética.

Estructura de los telómeros

La molécula de ADN (ácido desoxirribonucleico) consiste en una secuencia de nucleótidos. Cada nucleótido es una molécula formada por un glúcido tipo pentosa (5 átomos de carbono), una base nitrogenada y un grupo fosfato (H3PO4).

En el ADN la pentosa es la desoxirribosa, en el ARN es la ribosa. Las bases nitrogenadas pueden ser bases purínicas (adenina y guanina), o bases pirimidínicas (tiamina y citosina en el ADN, citosina y uracilo en el ARN). Una secuencia genética se designa por la iniciales de la base nitrogenada de los nucleótidos que forman la secuencia. Por ejemplo, AGTTCAT etc.

Cada cromosoma humano está formado por una cadena lineal de miles o millones de nucleótidos. En cada extremo de esta cadena aparece una secuencia repetitiva de nucleótidos que son las conocidas como telómeros.

Los telómeros, además de ser secuencias altamente repetitivas, son secuencias altamente conservadas a lo largo de la evolución, lo que hace que sean iguales en grandes grupos de organismos vivos. Los telómeros del ser humano y del resto de vertebrados consisten mayoritariamente en la repetición de una secuencia muy simple, la secuencia TTAGGG.

La longitud de los telómeros es muy variable entre diferentes especies. Puede ir desde los 300 pares de bases en las levaduras hasta varias decenas de kilobases en los humanos. Los telómeros suelen terminar en hebras sencillas de ADN enrolladas en los llamados T-loops (bucles T), que estabilizan y cierran el telómero.

En los T-loops se suele anclar un complejo proteico llamado shelterina o telosoma que protege a los telómeros y regula la acción de la telomerasa, una enzima capaz de alargar los telómeros.

La mayoría de organismos procariotas tienen cromosomas circulares que no presentan telómeros. No obstante, se conocen algunas bacterias con cromosomas lineales, por ejemplo, especies de Streptomyces, Agrobacterium, y Borrelia (causante de la borreliosis o enfermedad de Lyme), que también presentan telómeros, aunque de estructura diferente a los telómeros eucariotas.

Función de los telómeros

Durante la división de la célula eucariota, su ADN tiene que replicarse, la célula tiene que hacer una copia de su genoma para las nuevas células. La enzima más importante en la replicación es la ADN polimerasa. Esta enzima no puede llegar a replicar completamente las fibras de cromatina hasta el final, por lo que se van perdiendo secuencias de los extremos en cada nueva generación célular.

Los telómeros terminales son secuencias de ADN no codificante que protege a los cromosomas evitando que la pérdida de información afecte a genes y otras secuencias codificantes. Los telómeros actúan como tapas protectoras para los cromosomas.

Para reponer los telómeros que se van perdiendo, las células cuentan con la telomerasa, una enzima que cataliza la formación y adición de la secuencia telomérica a los cromosomas.

Desafortunadamente, en la mayoría de organismos eucariotas multicelulares, incluyendo el ser humano, la telomerasa solo está activa en las células germinales, las células que dan lugar a los óvulos y espermatozoides.

En el resto de células (células somáticas), hay un acortamiento progresivo de los telómeros hasta que llega a un nivel crítico que impide que la célula siga dividiéndose. Esta capacidad limitada de división celular parece estar íntimamente relacionada con el envejecimiento, pues el organismo va perdiendo la capacidad de regenerarse.

El acortamiento de los telómeros

El acortamiento de los telómeros se debe en gran medida al problema de replicación del ADN que muestran las células eucariotas y, en general, todas las células con cromosomas lineales. La replicación del ADN no comienza en un extremo y termina en el otro extremo, sino que comienza en el centro, en el lugar conocido como origen de replicación.

Según la orientación de los nucleótidos, un extremo de una hebra de ADN se denomina 3′ y el otro 5′. A partir del origen de replicación, la enzima ADN polimerasa va leyendo la hebra que hace de molde en dirección 3′ → 5′ de forma continua y va sintetizando una nueva copia. La copia será una hebra complementaria con orientación opuesta, la copia va creciendo en sentido 5′ → 3′.

Pero cuando el complejo de replicación separa las dos hebras que forman la hélice de ADN, una hebra queda en la orientación correcta de lectura (3′ →5′) y la otra queda en dirección opuesta (5′ → 3′). Al contrario que antes, la replicación de esta última hebra se produce de forma discontinua, pues el complejo de replicación se mueve de forma coordinada anclado a los dos hebras de ADN y solo puede leer en sentido 3 ‘ → 5’ y sintetizar en el sentido complementario.

De esta forma, se crea una hebra de ADN llamada hebra conductora o contínua, y una hebra llamada hebra retardada.

La síntesis de la hebra retardada utiliza fragmentos de ARN conocidos como ARN cebador, iniciador, partidor o ARN “primer”. El ARN primer se coloca en un posición avanzada respecto al complejo de replicación, y el complejo de replicación se puede unir en estas posiciones al ARN cebador y retroceder para sintetizar el fragmento de ADN replicado de la hebra retardada. Así se van creando fragmentos de ARN cebador y ADN replicado conocidos como fragmentos de Okazaki.

Replicación bidireccional del ADN
Replicación bidireccional del ADN: hebra continua y hebra retardada.

Los fragmentos de Okazaki se unen entre sí por acción de la enzima ADN ligasa. Los fragmenteos de ARN cebador son sustituidos por ADN replicado de la hebra complementaria que tiene en frente. Y es aquí donde surge el problema de replicación de las células eucariotas: el ARN cebador del extremo final no tendrá ADN complementario para replicar y sustituir.

Ese ARN cebador residual es destruido por acción enzimática y, en consecuencia, una parte de los telómeros se va perdiendo en cada división celular. Cada generación de células presentará telómeros más cortos en el extremo 5′ de la hebra retardada.

Acortamiento de telómeros, estrés y salud

En numerosos experimentos y estudios se ha observado una diferencia importante entre el acortamiento de los telómeros previsto en cada división celular y el acortamiento real que se produce. Y es que en el acortamiento de los telómeros parece que influyen numerosos factores, y no solo los factores estructurales y enzimáticos del mecanismo de replicación genética.

El estrés oxidativo y el daño en el ADN que producen los radicales libres provoca un acortamiento de los telómeros mayor del que produce los problemas de la replicación.

Algunos estudios poblacionales han mostrado cierta relación entre la ingesta de nutrientes antioxidantes, como vitamina C, E y beta-carotenos, y la longitud de los telómeros. A menor cantidad de antioxidantes, mayor acortamiento de los telómeros.

Todos estos factores podrían aumentar el riesgo de algunos tipos de cáncer, por ejemplo de cáncer de mama (Long Island Breast Cancer Study Project), y enfermedades degenerativas, además de su efecto sobre el envejecimiento y la longevidad.

Aunque se ha relacionado también el estrés psicológico y la ansiedad con un acortamiento de los telómeros acelerado, también existen estudios que muestran una correlación muy baja entre el estrés psicológico percibido y la longitud de los telómeros, aunque entre las dudas que plantean estos experimentos está la dificultad real para medir el estrés psicológico.

Alargamiento

El alargamiento de los telómeros es llevado a cabo de forma natural por la enzima telomerasa, la cual ha podido ser sintetizada y es objeto de intensos estudios. La acción de la telomerasa ya ha demostrado en laboratorio que es capaz de alargar la vida celular, lo que podría utilizarse en el futuro para alargar la vida o enlentecer el envejecimiento.

Aunque ningún método de alargamiento ha sido probado aún en humanos, entre los posibles mecanismos de activación de la telomerasa se incluyen tratamientos farmacológicos, genéticos y metabólicos.

En ratones se ha podido ver como el alargamiento de los telómeros, o más exactamente la activación de la telomerasa, revierte algunos signos de envejecimiento.

No obstante, el entendimiento completo de los telómeros y su función parecen estar aún bastante lejos. Por ejemplo, se han descubierto especies de mamíferos cuya longevidad y esperanza de vida se relaciona con la longitud de los telómeros de forma proporcionalmente inversa, lo que deja abierta la controversia entre envejecimiento, longevidad y longitud de los telómeros.

Referencias
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