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Las proteínas desacopladoras, también llamadas proteínas desacopladoras mitocondriales, son un grupo de proteínas de la membrana interna mitocondrial que actúan como canales de protones. Generalmente se nombran por las siglas UCP, del inglés uncoupling protein.

Las proteínas desacopladoras deben su nombre a que “desacoplan” la cadena de transporte de electrones de la producción de ATP. En lugar de utilizar la energía para la fosforilación oxidativa del ADP y sintetizar ATP, se utiliza con otros fines. Uno de los mejores conocidos es la producción de calor, un importante mecanismo termorregulador en mamíferos.

Características generales

Las proteínas desacopladoras forman parte de la Superfamilia de Transportadores Mitocondriales1. A pesar de su nombre, no son proteínas codificadas en el genoma mitocondrial sino en el genoma del núcleo.

Tampoco son proteínas exclusivas de las mitocondrias. Aunque la mayoría aparecen en las mitocondrias, sobre todo en la membrana interna, se pueden encontrar en otros organelos de células eucariotas. Por ejemplo, en peroxisomas animales, en hidrogenosomas de hongos anaerobios o en amiloplastos vegetales.

En el genoma humano se han identificado al menos 50 trasprotadores mitocondriales. La función de muchos de ellos no se conoce con exactitud, aunque la mayoría son antitransportadores, proteínas que catalizan el intercambio de un soluto por otro a ambos lados de una membrana biológica.

Las proteínas desacopladoras son un grupo de esta superfamilia presentes en los animales mamíferos. Están típicamente asociadas a la membrana interna mitocondrial y catalizan el intercambio de protones (H+) y aniones hidróxido (OH) entre la matriz y el espacio intermembrana.

El transporte de protones se produce en favor del gradiente de protones previamente creado por la cadena de transporte de electrones, también llamada cadena respiratoria. La energía de este gradiente, conocida como fuerza protón-motriz, puede ser utilizada posteriormente por la enzima ATP-asa para fosforilar moléculas de ADP y sintetizar ATP,

Cadena respiratoria mitocondrial
Uso de la fuerza protón-motriz por la cadena respiratoria mitocondrial

Las proteínas descaplodoras utilizan también la energía del gradiente de protones pero no para sintetizas ATP, sino con otros fines diferentes. Se dice que desacoplan el gradiente de protones de la fosforilación oxidativa, de ahí el nombre.

Tipos y funciones

Se conocen cinco tipos de proteínas desacopladoras, cada una relacionada con una o varias funciones.

  1. UCP1: también conocida como termogenina, está relacionada con la producción de calor y la termogénesis inducida por frío, también llamada termogénesis adaptativa.
  2. UCP2: protección frente a especies reactivas de oxígeno, regulación de la secreción de insulina inducida por glucosa, regulación del metabolismo de ácidos grasos.
  3. UCP3: protección frente a especies reactivas de oxígeno, regulación del metabolismo de áicdos grasos.
  4. UCP4 y UCP5: se expresan principalmente en el cerebro y ambas tienen acción protectora frente a especies reactivas de oxígeno y frente a potenciales de membrana excesivos en la membrana mitocondrial. UCP5 también se conoce BMCP1, del inglés brain mitochondrial carrier protein-1.
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Función termorreguladora

La función de la UCP1 es la producción de calor para el mantenimiento de la temperatura corporal, de ahí que a esta proteína desaclopadora se le diera el nombre de termogenina.

La UCP1 es característica de las células del tejido adiposo marrón, un tipo de tejido especializado en la producción de calor. Su actividad es regulada por el Sistema Nervioso Simpático mediante agonistas β-adrenérgicos, estimulándose ante bajas temperaturas ambientales y constituyendo uno de los principales mecanismos termorreguladores en mamíferos.

Termogénesis en los adipocitos marrones
Termogénesis en los adipocitos marrones

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La actividad del tejido adiposo marrón puede ser estimulada mediante la administración de fármacos β-adrenérgicos, lo que puede ser utilizado como tratamiento de algunos tipos de obesidad.

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Función protectora frente a especies reactivas de oxígeno

Desde un punto de vista químico, la cadena respiratoria es una cascada de reacciones oxidativas. Como efecto secundario, durante la cadena respiratoria se producen especies reactivas de oxígeno, incluyendo radicales libres, iones de oxígeno y peróxidos, que pueden dañar estructuras celulares, entre ellas proteínas o el propio ADN.

La acción de las especies reactivas de oxígeno está fuertemente implicada en el envejecimiento y en el desarrollo de algunas enfermedades degenerativas. La UCP2 y UCP3 son capaces de utilizar la energía del gradiente de protones para neutralizar parte del efecto perjudicial de estas sustancias.

Un posible mecanismo de acción es a través de peróxidos de ácidos grasos, sustancias capaces de estimular la actividad de la UCP2 y UCP3. Los peróxidos de ácidos grasos es una especie reactiva de oxígeno que se produce por oxidación de ácidos grasos poliinsaturados de la membrana mitocondrial. A mayor metabolismo celular, se producirán mayor cantidad de peróxidos, y estos a su vez producirán mayor tasa de actividad de UCP2 y UCP3. De este modo, ambas proteínas desaclopadoras ejercen una función protectora frente a las especies reactivas de oxígeno.

A diferencia de la UCP1, la UCP2 y la UCP3 no están implicadas en la termogénesis inducida por frío, aunque también responden a la estimulación con agonistas β-adrenérgicos.

Activación de UCP2 y UCP3 por un superóxido
Modelo de activación de UCP2 y UCP3 por un superóxido

Las proteínas desaclopadoras UCP4 y UCP5, expresadas principalmente en el Sistema Nervioso Central, también tienen esta función de reducción del estrés oxidativo y protección frente a sustancias dañinas derivadas de la actividad mitocondrial. Además, hay indicios de que pueden regular el movimiento de iones calcio en el interior celular, muy importante en la fisiología neuronal y que podría estar relacionado con la patogenia del Parkinson3.

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Secreción de insulina

Además de las funciones anteriores, la UCP2 parece estar implicada en la regulación de la secreción de insulina inducida por glucosa. El mecanismo de acción podría estar relacionado con el bloqueo de la UCP2 en las células beta del páncreas. Al bloquearse la UCP2, aumentaría el ratio ATP/ADP, cuyo efecto estimulador sobre la secreción de insulina es bien conocido.

Esta función de la UCP2 podría ser importante en el estudio de tratamientos para algunos tipos de diabetes.

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Metabolismo de ácidos grasos

La UCP2 y UCP3 se expresan en muchos tipos de células, entre ellas el tejido adiposo, el músculo esquelético o los macrófagos. Se han observado cambios significados en la expresión de ambos tipos de proteínas desaclopadoras ante cambios en la concentración de ácidos grasos en sangre, dietas altas en grasa, períodos de inanición o la práctica de ejercicio físico de distinta intensidad.

La disipación de energía en estos casos se ha relacionado con un efecto frente a compuestos que inducen la obesidad, como la presencia de altas cantidades de ácidos grasos en la matriz mitocondrial. Esta relación parece más importante en la UCP3, motivo por el que es objeto de estudio para entender, y puede que tratar, algunos tipos de obesidad.

Referencias

  1. TC# 2.A.29 Mitochondrial Carrier (MC) Superfamily. Transporter Classification Database.
  2. Arsenijevic D, Onuma H, Pecqueur C, et al. (Diciembre 2000). Disruption of the uncoupling protein-2 gene in mice reveals a role in immunity and reactive oxygen species production. Nature Genetics 26(4): 435–9. doi: 10.1038/82565
  3. David B Ramsden, Philip W-L Ho et al. (Julio 2012). Human neuronal uncoupling proteins 4 and 5 (UCP4 and UCP5): structural properties, regulation, and physiological role in protection against oxidative stress and mitochondrial dysfunction. Brain and Behavior 2(4): 468–478. doi: 10.1002/brb3.55. PMCID: PMC3432969.
  4. Sophie Rousset, Marie-Clotilde Alves-Guerra et al. (Febrero 2004). The Biology of Mitochondrial Uncoupling Proteins. Diabetes 53(1): S130-S135. doi: 10.2337/diabetes.53.2007.S130

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