¿Qué son las quinasas y cuáles son sus funciones?

Las quinasas, también llamadas cinasas, son enzimas que modifican otras moléculas, sobre todo proteínas, añadiendo grupos fosfato, es decir, las quinasas catalizan reacciones de fosforilación.

La primera vez que se describió una quinasa fue en 1954 cuando Gene Kennedy observó una enzima hepática que catalizaba la fosforilación de la caseína.

La fosforilación suele resultar en cambios funcionales en el sustrato o molécula diana, generalmente por activación, aunque en muchos casos la fosforilación también puede resultar en inhibición funcional.

Este efecto de activación e inhibición por fosforilación es uno de los principales mecanismos de transducción de señales y regulación a nivel celular.

Bioquímica y funciones generales de las quinasas

Las quinasas median en la translocación de fosfato en forma de grupos fosforilo (PO₃^2-) desde una molécula orgánica de alta energía, frecuentemente adenosín trifosfato (ATP), hasta un sustrato orgánico específico de cada tipo de quinasa.

El enlace fosfoanhidrido que une al grupo fosforilo al resto de la molécula es un enlace con un alto contenido energético. Las enzimas quinasas ayudan a estabilizar la reacción con un diversos mecanismos.

Por un lado, las quinasas orientan los grupos fosforilo hacia sus sitios activos. Aquí, las quinasas suelen presentar aminoácidos cargados positivamente que estabilizan la transición de los grupos fosfato, cargados negativamente, mediante interacciones electrostáticas.

Algunas quinasas también utilizan cofactores metálicos para coordinar la transferencia de los grupos fosfato.

Las quinasas tienen su principal función en la transducción de señales y la regulación de procesos celulares complejos. Las fosforilación de moléculas, especialmente de proteínas, puede aumentar o inhibir su actividad, por lo que a través de la fosforilación y desfosforilación se puede modular su capacidad para interaccionar con otras moléculas.

Las diferentes quinasas responden de forma diferente según las condiciones y señales extracelulares, y en este sentido, las quinasas proporcionan un mecanismo de regulación celular.

Se conocen varios tipos de cáncer y enfermedades en humanos en los que se han detectado mutaciones en enzimas quinasas. Entre ellos algunos tipos de leucemia y neuroblastomas, glioblastoma, ataxia espinocerebelosa, algunas formas de agammaglobulinemia ligada al cromosoma X, y otras muchas.

Cascadas de fosforilación

Las cascadas de fosforilación, también llamadas cascadas de quinasas, son un mecanismo de transducción de señales extracelulares (señalización paracrina) que involucra una activación en cascada de varias quinasas.

A grandes rasgos y de forma general, una cascada de fosforilación comienza con la interacción de una sustancia o señal externa con un receptor de membrana. El receptor, en respuesta, activa a una quinasa en el dominio intracelular.

Esta primera quinasa fosforila a su sustrato, que es otra quinasa que estaba inactiva. Esta segunda quinasa fosforila y activa a su vez a otra quinasa, y así sucesivamente hasta la fosforilación del sustrato final, según el cual se activará o se inhibirá una función, una respuesta o una ruta metabólica de la célula.

Por ejemplo, son cascadas de fosforilación la ruta o sistema MAPK (Mitogen-activated protein kinase) y la ruta JAK-STAT (Janus Kinase – Signal Transducer and Activator of Transcription).

Tipos de quinasas

Las quinasas pertenecen a una familia mayor de enzimas conocidas como fosfotransferasas. Dentro de las fosfotransferasas también están las fosforilasas, otras enzimas que catalizan reacciones de fosforilación, pero las quinasas transfieren los grupos fosfato desde moléculas orgánicas de alta energía, como el ATP, mientras que las fosforilasas transfieren grupos fosfato inorgánicos.

Las enzimas que catalizan la reacción opuesta de retirada de grupos fosfatos se conocen como fosfatasas.

Las quinasas se pueden encontrar en casi todas las formas de vida, desde bacterias a hongos pasando por animales y plantas. Tan solo en los humanos se han identificado más de 500 quinasas diferentes. Su variedad y su papel en la señalización celular las hace un objeto de estudio muy interesante, incluyendo su uso como diana farmacoterapéutica.

Aunque es frecuente utilizar el término quinasa para referirse a las proteína quinasas, existen quinasas que actúan sobre lípidos, glúcidos e incluso nucleótidos.

Proteína quinasas

Las proteína quinasas son quinasas que actúan sobre proteínas. Las proteína quinasas fosforilan los restos de serina, treonina, tirosina o histidina, y puede provocar un cambio funcional en la proteína de varios modos:

• puede aumentar o disminuir la actividad de la proteína
• puede estabilizar su estructura
• puede marcar la proteína para que sea destruída
• puede marcar la proteín para su transporte a un determinado compartimento celular
• puede permitir o interrumpir la interacción de la proteína con otras moléculas
• etc

Las proteínas quinasas se suelen nombrar según el sustrato sobre el que actúan. Por ejemplo, caseína-quinasas, guanilato-quinasas o tirosina-quinasas, pero su clasificación puede seguir numerosos criterios.

Algunas ejemplos de tipos de quinasas:

• Quinasas dependientes de ciclina: conocidas como CDKs, del inglés Cyclin Dependent Kinases, es un grupo muy numeroso de proteína quinasas que regulan el ciclo celular. Para ser activas se tienen que unir primero a una proteína ciclina.
• Proteína quinasas activadas por mitógenos: conocidas como MAPKs, del inglés Mitogen-activated protein kinases, son quinasas que responden a factores de crecimiento extracelulares, como hormona del crecimiento, factor de crecimiento epidérmico, insulina y otros mitógenos.
• Proteína quinasas A (PKA): la actividad de estas quinasas depende de la concentración de cAMP, por lo que también se conocen como proteína quinasas dependientes de cAMP.
• Proteína quinasas B (PKB): familia de proteína quinasas muy importante en mamíferos. Involucradas en la supervivencia celular, señalización de insulina, etc.
• Proteína quinasas C (PKC): se activan por la ruta de transducción de señales por la fosfolipasa C.
• Proteína quinasa C tipo zeta (PKCζ o PKCZeta): se cree que pueden ser responsables de la memoria, involucradas en la potenciación sináptica a largo plazo.
• Proteína quinasas G (PKG): dependen de la concentración de cGMP.
• Proteína quinasas R (PKR): involucradas en sensar el estrés intracelular.

Otra clasificación de las proteína quinasas las separa en dos grandes familias según la secuencia de aminoácidos del dominio estructural conocido como ePK (eukaryotic protein kinase): proteína quinasas convencionales y proteína quinasas atípicas.

Proteína quinasas convencionales

• AGCK: incluye los gtupos PKA, PKC y PKG.
• CaMK: incluye las quinasas reguladas por calcio/calmodulina.
• CMGC: quinasas dependientes de ciclinas.
• CK1: caseína-quinasa tipo 1.
• RGC: receptores asociados a guanilato-ciclasa.
• STE: incluye las MAPK.
• TK: tirosina-quinasas.
• TKL: proteínas de tipo tirosina-quinasas.

Proteína quinasas atípicas

• Quinasas alfa
• PIKK
• PDHK
• RIOK

Lípido quinasas

Las lípido quinasas catalizan la fosforilación de ciertos grupos funcionales lipídicos, como el fosfatidilinositol o la esfingosina. Las lípido quinasas actúan sobre lípidos de membrana, tanto de la membrana citoplasmática como de los diferentes organelos, modificando su reactividad y localización, lo que la célula puede utiliza también como un mecanismo de transducción de señales.

Por ejemplo, la acción de la PI3K cataliza la fosforilación de restos de fosfatidilinositol en la membrana, pasado de PIP2 a PIP3 (fosfatidilinositol bifosfato a fosfatidilinositol trifosfato). El estado de fosforilación del fosfatidilinositol tiene un papel muy importante en la señalización celular, por ejemplo, la PI3K es activada por el receptor de la insulina y en eventos de transporte celular como endocitosis y exocitosis.

Glúcido quinasas

Las quinasas son esenciales en la mayoría de rutas metabólicas de los hidratos de carbono. Por ejemplo, en la glicólisis intervienen la glucoquinasa, fosfofructoquinasa, fosfoglicerato quinasa y la piruvato quinasa.

Otras quinasas

Las quinasas actúan sobre otras muchas moléculas. Existen muchas quinasas que actúan sobre nucleótidos, incluyendo las que fosforilan cadenas de ADN y de ARN, o las que fosforilan adenina para sintetizar ATP.

Otras quinasas actúan sobre moléculas más pequeñas, como la riboflavina (vitamina B2), la creatina o la timidina:

• Riboflavina quinasa o flavoquinasa: la fosforilación de riboflavina forma el FMN (flavín-mononucleótido), precursor del FAD (flavín-adenín-dinucleótido). Tanto el FMN como el FAD son importantes cofactores y grupos prostéticos de enzimas redox.
• Creatina quinasa (CK): utiliza fosfocreatina como reservorio para volver a fosforilar ADP y formar ATP a medida que es consumido en la células musculares.
• Timidina quinasa (TK): en los mamíferos está presente en dos formas, la TK1 y la TK2, y son muy importantes en la síntesis de ADN y, por tanto, en la división celular. La acción de la TK forma timidina-monofosfato, un paso esencial para introducir la timidina en los nucleótidos.